Στην πρεμιέρα του δεύτερου κύκλου ο Holmes και η Watson ταξιδεύουν στο Λονδίνο για να εντοπίσουν έναν παλιό μέντορα και να ερευνήσουν ένα άλυτο μυστήριο.
Όταν ένας ευυπόληπτος μαθηματικός ανακαλύπτεται νεκρός, ο Holmes και η Watson προσπαθούν να εξιχνιάσουν το φόνο και τον σκοπό της καλά φυλαγμένης εξίσωσης που προσπαθούσε να αποκρυπτογραφήσει.
Όταν ο Holmes και η Watson προσπαθούν να εντοπίσουν έναν εργολάβο που διέρρευσε απόρρητες πληροφορίες, η ζωή τους κινδυνεύει από μια ομάδα του κυβερνοχώρου που έχει αναλάβει την προστασία του.
Όταν ο Διευθυντής μιας εταιρείας συμβούλων δηλητηριάζεται, ο Holmes και ο Watson καλούνται να βρουν τον δολοφόνο. Εντωμεταξύ, μια γυναίκα από το παρελθόν του Sherlock θεωρείται ύποπτη.
Ο αδερφός του Sherlock, Mycroft, φτάνει στη Νέα Υόρκη και επιστρατεύει τον Holmes και την Watson για να τον βοηθήσουν στην επίλυση μιας υπόθεσης που εμπλέκεται η πρώην αρραβωνιαστικιά του.
Ο φόνος μιας όμορφης γυναίκας, που σχετίζεται μ’ ένα δισεκατομμυριούχο, τραβά την προσοχή του Holmes και της Watson. Ο Mycroft κάνει τα πάντα για να πείσει τον Sherlock να επιστρέψει στο Λονδίνο.
Όταν μια έρευνα πάει στραβά, ο Sherlock θα προσέλθει σε ένορκη διοικητική εξέταση και θα διακινδυνέψει το μέλλον τόσο το δικό του και της Watson στην Αστυνομία της Νέας Υόρκης.
Όταν η Joan ασχολείται ξανά με μια από τις παλιές υποθέσεις του Sherlock, ανακαλύπτει ότι ένας ανεξιχνίαστος φόνος συνδέεται με ένα σπάνιο προϊστορικό απολίθωμα.
Οι εντάσεις οξύνονται όταν ο Holmes και ο Watson αναγκάζονται να συνεργαστούν με τον Gareth Lestrade, πρώην συνάδελφο του Sherlock από τη Scotland Yard, στις έρευνες για μια βομβιστική επίθεση.
Ο Holmes και η Watson αναλαμβάνουν την υπόθεση ενός άνδρα, όπου χρόνια πριν είχε κατηγορηθεί για τη δολοφονία της συζύγου του, και τώρα του ζητήται να δώσει λύτρα για την ασφαλή επιστροφή της.
Όταν ένας διάσημος ερευνητής κατά του καρκίνου βρίσκεται νεκρός, ο Holmes και η Watson πρέπει να διαλευκάνουν εάν ο πρόωρος θάνατος του επιστήμονα συνδέεται με την πρόσφατη επαναστατική ανακάλυψή του.
Ένας πορτοφολάς πεθαίνει από δηλητηρίαση άνθρακα. Ο Holmes και η Watson αναζητούν την προέλευση της τοξίνης, προκειμένου να αποφευχθούν περισσότεροι θάνατοι.
Η δουλειά γίνεται προσωπικό ζήτημα για τον Sherlock όταν αναγκάζεται να συνεργαστεί με τον αδερφό του, Mycroft, με τον οποίο έχει αποξενωθεί, για να διελευκάνουν μια υπόθεση ζωής ή θανάτου.
Ο Holmes και η Watson έρχονται σε επαφή με την Βρετανική Υπηρεσία Πληροφοριών MI-6, όταν μία τυπική έρευνα δολοφονίας φαίνεται να έχει διεθνείς πολιτικές επιπτώσεις.
Η αυξανόμενη ένταση μεταξύ Sherlock και Watson οδηγεί τη σχέση τους σε αδιέξοδο, αλλά προσπαθούν να βάλουν τις διαφορές στην άκρη για να βοηθήσουν τον αδερφό του Sherlock, Mycroft, ο οποίος αντιμετωπίζει κατηγορίες για προδοσία και φόνο.
