ο διδακτορικό του με θέμα τη νωτιαία φθίση.

Το 1882 έγινε συνέταιρος με έναν πρώην συμφοιτητή του σε ένα ιατρείο στο Πλύμουθ αλλά η συνεργασία τους αποδείχτηκε δύσκολη και ο Κόναν Ντόυλ γρήγορα αποχώρησε για να στήσει δικό του ιατρείο. Τον Ιούνιο του ίδιου έτους έφτασε στο Πόρτσμουθ με λιγότερες από 10 αγγλικές λίρες στο όνομά του και έστησε ιατρείο στο Σάουθσι.
Στην αρχή το ιατρείο δεν πήγαινε πολύ καλά κι έτσι ο Άρθουρ Κόναν Ντόυλ στον ελεύθερο χρόνο του ξεκίνησε και πάλι να γράφει ιστορίες.

Στον πρώτο χρόνο της σύντομης ιατρικής του σταδιοδρομίας, έγραψε το πρώτο μεγάλο του μυθιστόρημα, με τον τίτλο "Η Φίρμα του Γκέρντλεστον". Ο ίδιος ο συγγραφέας περιγράφει την υποδοχή του έργου αυτού από τους εκδότες. Μιλώντας για το χειρόγραφο του βιβλίου ο Κόναν Ντόυλ είπε: "Μου το γυρίζανε με την ακρίβεια οικοσυντήρητου περιστεριού".

Το πρώτο του σημαντικό έργο ήταν η "Σπουδή στο Κόκκινο", που δημοσιεύτηκε το 1887 στο ετήσιο χριστουγεννιάτικο έντυπο του Μπίτον. Στο έργο αυτό εμφανίζεται για πρώτη φορά ο Σέρλοκ Χολμς, χαρακτήρα που ο Άρθουρ Κόναν Ντόυλ δημιούργησε βασιζόμενος εν μέρει στον πρώην καθηγητή του, Τζόζεφ Μπελ. Άλλοι συγγραφείς αναφέρουν ενίοτε και άλλες επιρροές π.χ. τον διάσημο χαρακτήρα του Έντγκαρ Άλαν Πόε, Ογκύστ Ντυπέν. Το έργο δεν σημείωσε καμία ιδιαίτερη επιτυχία. Δεν απέφερε στο συγγραφέα του κανένα ιδιαίτερο κέρδος, βοήθησε όμως να γνωρίσει το κοινό τον ήρωα Σέρλοκ Χολμς και τον συνεργάτη του, τον δόκτορα Γουάτσον, προτού αρχίσουν να δημοσιεύονται τακτικά οι περιπέτειές τους στο μηνιαίο περιοδικό Στραντ (The Strand Magazine).
Οι ήρωες γνώρισαν τότε μεγάλη επιτυχία και όταν ο συγγραφέας βαρέθηκε να γράφει αστυνομικά διηγήματα και μυθιστορήματα έγινε ιστορικός κι έδινε διαλέξεις.
Το 1890, ο Άρθουρ Κόναν Ντόυλ σπούδασε οφθαλμολογία στη Βιέννη και το 1891 μετακόμισε στο Λονδίνο για να ανοίξει ιατρείο σαν οφθαλμίατρος. Στην αυτοβιογραφία του έγραψε ότι ούτε ένας πελάτης δεν πέρασε το κατώφλι του.
Αυτό του έδωσε περισσότερο χρόνο για γράψιμο και το Νοέμβριο του 1891 έγραψε στη μητέρα του: "Σκέφτομαι να σκοτώσω το Χόλμς...και να τον ξαποστείλω μια και καλή.
Με αποσπά από σημαντικότερα πράγματα." Η απάντηση της μητέρας του ήταν: "Κάνε ότι νομίζεις σωστό αλλά τα πλήθη δεν θα το πάρουν αυτό ελαφρά." Το Δεκέμβριο του 1893 "σκότωσε" το Χολμς με σκοπό να επικεντρωθεί στα ιστορικά του μυθιστορήματα. Ο Χολμς και ο καθηγητής Μοριάρτυ φαινομενικά σκοτώθηκαν πέφτοντας από ένα καταρράκτη στην ιστορία "Το Τελικό Πρόβλημα". Η δημόσια κατακραυγή ανάγκασε τον Κόναν Ντόυλ να επαναφέρει τον χαρακτήρα στο έργο "Το Σκυλί των Μπάσκερβιλ". Στην "Περιπέτεια του Άδειου Σπιτιού" δόθηκε η εξήγηση ότι μόνο ο Μοριάρτυ έπεσε και ότι επειδή ο Χολμς είχε άλλους επικίνδυνους εχθρούς, σκηνοθέτησε προσωρινά το θάνατό του. Ο Χολμς τελικά εμφανίστηκε σε συνολικά 56 μικρές ιστορίες και τέσσερα μυθιστορήματα του Κόναν Ντόυλ και από τότε έχει εμφανιστεί σε πολλά μυθιστορήματα και ιστορίες άλλων συγγραφέων.

Μετά τον πόλεμο των Μπόερς στη Νότια Αφρική και την καταδίκη από όλο τον κόσμο των ενεργειών του Ηνωμένου Βασιλείου, ο Κόναν Ντόυλ έγραψε ένα μικρό φυλλάδιο με τίτλο "Ο πόλεμος στη Νότια Αφρική: Η αιτία και η πραγματοποίηση", το οποίο δικαιολογούσε το ρόλο του Ηνωμένου Βασιλείου και μεταφράστηκε ευρέως. Για το λόγο αυτό τιμήθηκε για διακεκριμένες υπηρεσίες προς τη χώρα του και το 1902 παρασημοφορήθηκε από το βασιλιά της Αγγλίας, χρίστηκε ιππότης και διορίστηκε υποδιοικητής του Σάρρεϋ.
Επίσης το 1900 έγραψε ένα μεγαλύτερο βιβλίο με τίτλο "Ο Μεγάλος Πόλεμος των Μπόερς". Στα πρώτα χρόνια του 20ου αιώνα ο Σερ Άρθουρ ήταν δύο φορές υποψήφιος σε βουλευτικές εκλογές αλλά, αν και έλαβε σεβαστό αριθμό ψήφων, δεν εξελέγει.

Ο Κόναν Ντόυλ ενεπλάκει στην εκστρατεία για την αναμόρφωση του Κογκό με αρχηγούς τον δημοσιογράφο Ε. Μορέλ και το διπλωμάτη Ρ. Κέισμεντ. Το 1909 έγραψε "Το Έγκλημα του Κογκό", ένα μεγάλο φυλλάδιο με το οποίο κατήγγειλε τις φρίκες σ' εκείνη την χώρα. Εξοικειώθηκε με τους Μορέλ και Κέισμεντ και είναι πιθανό από αυτούς και τον Μπέρτραμ Φλέτσερ Ρόμπινσον να εμπνεύστηκε μερικούς χαρακτήρες του μυθιστορήματος "Ο Χαμένος Κόσμος" (1912). Απομακρύνθηκε και από τους δύο όταν ο Μορέλ έγινε ένας από τους αρχηγούς της φιλειρηνικού κινήματος κατα τη διάρκεια του Α΄ Παγκοσμίου Πολέμου και όταν ο Κέισμεντ καταδικάστηκε για προδοσία κατά του Ηνωμένου Βασιλείου.
Ο Κόναν Ντόυλ προσπάθησε ανεπιτυχώς να σώσει τον Κέισμεντ από τη θανατική ποινή υποστηρίζοντας ότι είχε χάσει τα λογικά του και δεν ήταν υπεύθυνος για τις πράξεις του.
Ο Κόναν Ντόυλ ήταν ένθερμος υποστηρικτής της δικαιοσύνης και ερεύνησε προσωπικά δύο υποθέσεις που είχαν κλείσει, με αποτέλεσμα δύο άτομα να απαλλαχθούν από τα εγκλήματα για τα οποία κατηγορήθηκαν. Η πρώτη υπόθεση, το 1906, ήταν ενός ντροπαλού Βρετανο-Ινδού δικηγόρου, του George Edalji, ο οποίος κατηγορήθηκε ότι έγραφε απειλητικά γράμματα και ακρωτηρίαζε ζώα. Η αστυνομία ήταν αποφασισμένη να τον καταδικάσει παρόλο που οι ακρωτηριασμοί συνεχίστηκαν και μετά τον εγκλεισμό του στη φυλακή. Ήταν εν μέρει χάρη σ' αυτήν την υπόθεση που το 1907 ιδρύθηκε το Ποινικό Εφετείο. Έτσι ο Κόναν Ντόυλ όχι μόνο βοήθησε έναν αθώο αλλά και συνέβαλε στο να καθιερωθεί ένας τρόπος ώστε να αντιμετωπίζονται οι δικαστικές πλάνες.

Η δεύτερη υπόθεση ήταν ενός Γερμανο-Εβραίου, του Όσκαρ Σλάτερ, ο οποίος είχε λέσχη τυχερών παιχνιδιών και καταδικάστηκε για δολοφονία μιας 82χρονης γυναίκας στη Γλασκώβη το 1908. Η υπόθεση τού κέντρισε την περιέργεια λόγω αντιφάσεων στο κατηγορητήριο και μίας γενικής εντύπωσης ότι η κατηγορία ήταν κατασκευασμένη.
Ο Άρθουρ Κόναν Ντόυλ πλήρωσε το μεγαλύτερο μέρος του κόστους της επιτυχημένης προσφυγής του Σλάτερ το 1928. Κατά την παραμονή του στο Πόρτσμουθ, ο Κόναν Ντόυλ έπαιζε ποδόσφαιρο ως τερματοφύλακας σε ερασιτεχνική ομάδα. Ήταν επίσης φανατικός παίκτης του κρίκετ και του γκολφ.

Το 1885 παντρεύτηκε την Λουΐζα Χόκινς, με την οποία απέκτησε δύο παιδιά, ένα κορίτσι κι ένα αγόρι. Η Λουΐζα Χόκινς υπέφερε από φυματίωση και γι' αυτό το λόγο, το 1892, η οικογένεια Ντόυλ εγκαταστάθηκε αναγκαστικά στην Ελβετία. Εκεί ο Ντόυλ έμαθε να κάνει σκι στις πλαγιές των Άλπεων.

Το 1894 έκανε μία περιοδεία στις Η.Π.Α. δίνοντας διαλέξεις. Αυτό ήτανε το πρώτο από μία σειρά ταξιδιών που έκανε στην Αμερική. Το 1895 μετοίκησε και πάλι μαζί με την οικογένειά του, αυτή τη φορά στην Αίγυπτο. Εκεί εργάστηκε για πρώτη φορά ως πολεμικός ανταποκριτής, εργασία που έκανε αργότερα και στον Α' Παγκόσμιο Πόλεμο.
Από τον Μάρτιο έως τον Ιούνιο του 1900 υπηρέτησε ως εθελοντής γιατρός στο νοσοκομείο Langman Field στο Μπλουμφοντέιν της Νότιας Αφρικής.
Έπειτα επέστρεψε στην Αγγλία, όπου φρόντιζε την άρρωστη σύζυγό του. Το 1906 η Λουΐζα Χόκινς πέθανε.
Το 1907 ο Άρθουρ Κόναν Ντόυλ παντρεύτηκε την Τζιν Ελίζαμπεθ Λέκι, την οποία πρωτογνώρισε και ερωτεύτηκε το 1897 άλλα είχε διατηρήσει μαζί της πλατωνική σχέση λόγω πίστης στην πρώτη του σύζυγο. Μαζί της ο Άρθουρ Κόναν Ντόυλ απέκτησε άλλα τρία παιδιά. Η Τζιν πέθανε στο Λονδίνο το 1940. Ο μεγαλύτερος γιος του Κόναν Ντόυλ, ο Κίνγκσλεϊ, τραυματίστηκε στον Α' Παγκόσμιο Πόλεμο και πέθανε σε ηλικία μόλις 26 ετών, το 1918, λίγο μετά την υπογραφή της ανακωχής.

Μετά το θάνατο της γυναίκας του, Λουΐζας, και του γιου του, Κίνγκσλεϊ, καθώς και του αδερφού του Ίνες, των δύο γαμπρών του και των δύο ανηψιών του λίγο μετά τον Α΄ Παγκόσμιο Πόλεμο, ο Κόναν Ντόυλ έπεσε σε κατάθλιψη.
Βρήκε παρηγοριά στον Πνευματισμό και στις προσπάθειές του να αποδειχθεί ότι υπάρχει ζωή μετά θάνατον.
Τα έργα του με αυτό το θέμα ήταν ένας από τους λόγους που μία από τις συλλογές μικρών ιστοριών του, "Οι περιπέτειες του Σέρλοκ Χολμς", απαγορεύτηκε στη Σοβιετική Ένωση το 1929 γιατί θεωρήθηκε συνδεδεμένη με τον αποκρυφισμό.
Η απαγόρευση αυτή αργότερα άρθηκε.

Για μία περίοδο ο Άρθουρ Κόναν Ντόυλ ήταν φίλος με τον Αμερικανό μάγο Χάρρυ Χουντίνι, ο οποίος μετά το θάνατο της μητέρας του έγινε προεξέχων αντίπαλος του Πνευματιστικού κινήματος τη δεκαετία του 1920. Αν και ο Χουντίνι επέμενε ότι τα μέντιουμ χρησιμοποιούσανε κόλπα (και συνεχώς τα εξέθετε ως απατεώνες), ο Κόναν Ντόυλ είχε πεισθεί ότι ο ίδιος ο Χουντίνι διέθετε υπερφυσικές δυνάμεις, άποψη που εξέφρασε στο "Χείλος του Αγνώστου". Προφανώς ο Χουντίνι δεν μπόρεσε να τον πείσει ότι τα κατορθώματά του ήταν απλά αυταπάτες και αυτό τους οδήγησε σε πικρή δημόσια ρήξη.

Στις 7 Ιουλίου 1930, ο Σερ Άρθουρ Κόναν Ντόυλ βρέθηκε νεκρός στο σπίτι του κρατώντας το στήθος του.
Πέθανε από καρδιακή προσβολή σε ηλικία 71 ετών.
Οι τελευταίες του λέξεις ήταν προς τη γυναίκα του: "Είσαι υπέροχη".