Βρισκόµαστε στο 1969 και ο Indiana Jones (Harrison Ford) είναι έτοιµος να αποχωρήσει από την ενεργό δράση. Έχοντας περάσει πάνω από µία δεκαετία διδάσκοντας στο Hunter College της Νέας Υόρκης, ο καταξιωµένος καθηγητής αρχαιολογίας ετοιµάζεται να αποσυρθεί στο ταπεινό και µοναχικό του διαµέρισµα. Όλα αλλάζουν µε την απρόσµενη επίσκεψη της αποξενωµένης βαφτιστήρας του Helena Shaw (Phoebe Waller-Bridge), η οποία αναζητά ένα ανεκτίμητο αρχαίο εύρηµα που είχε εµπιστευτεί ο πατέρας της στον Indy πριν χρόνια. Πρόκειται για τον δίσκο του πεπρωµένου, έναν µηχανισµό του Αρχιµήδη που µπορεί να αλλάξει την ιστορία.

Ως έµπειρη απατεώνισσα, η Helena κλέβει τον µηχανισµό και αποχωρεί γρήγορα από τη χώρα για να το πουλήσει σε όποιον προσφέρει τα περισσότερα χρήµατα. Μην έχοντας άλλη επιλογή από το να την κυνηγήσει, ο Indy ξεκινάει µία τελευταία επική διαδροµή. Εντωµεταξύ, ο παλιός εχθρός του Indy, ο πρώην Ναζί Jurgen Voller (Mads Mikkelsen), έχει τα δικά του τροµαχτικά σχέδια για τον µηχανισµό µε σκοπό να αλλάξει τη ροή της παγκόσµιας ιστορίας.