Το κινηματογραφικό του ντεμπούτο έγινε στην κωμωδία τρόμου Critters 3. Η ταινία κυκλοφόρησε απευθείας στο βίντεο το 1991. Λίγο μετά έπαιξε τον Λουκ Μπρόουερ στην κωμική σειρά του ABC Growing Pains κάνοντας γκεστ σε 23 επεισόδια. Το 1992 επιλέχθηκε από τον ίδιο τον Ρόμπερτ Ντε Νίρο ανάμεσα σε 400 νέους ηθοποιούς, να παίξει τον πρωταγωνιστικό ρόλο στην ταινία Αγεφύρωτες Σχέσεις (This Boy's Life) μαζί με την Έλεν Μπάρκιν και τον Ντε Νίρο.

Το 1993, έπαιξε τον νοητικά ανάπηρο αδεφό του Τζόνι Ντεπ στην ταινία Τι Βασανίζει τον Γκίλμπερτ Γκρέιπ (What's Eating Gilbert Grape). Ο σκηνοθέτης της ταινία Λάσε Χάλστρομ παραδέχτηκε ότι αρχικά έψαχνε για έναν λιγότερο όμορφο ηθοποιό αλλά δέχτηκε τον Ντι Κάπριο καθώς αποδείχτηκε ο πιο αποδοτικός ανάμεσα στους υπόλοιπους ηθοποιούς που έκαναν δοκιμαστικό. Με προϋπολογισμό 11 εκατομμύρια δολάρια, η ταινία αποδείχτηκε εισπρακτική και καλλιτεχνική επιτυχία με συνολικές εισπράξεις στην Αμερική 10 εκατομμύρια δολάρια και χάρισε στον Ντι Κάπριο την πρώτη του υποψηφιότητα για Όσκαρ και Χρυσή Σφαίρα στην κατηγορία β' ανδρικού ρόλου.

Το 1995, ο Ντι Κάπριο έπαιξε μαζί με τους Τζιν Χάκμαν, Σάρον Στόουν και Ράσελ Κρόου στην ταινία Γρήγορη και Θανάσιμη (The Quick and the Dead) σε σκηνοθεσία του Σαμ Ράιμι.
Η Sony Pictures δεν ήταν σίγουρη για τη συμμετοχή του Ντι Κάπριο και η Στόουν αποφάσισε να τον πληρώσει η ίδια για να λάβει μέρος. Η ταινία έλαβε μικτές κριτικές και είχε μέτρια απόδωση στο box office με 18,6 εκατομμύρια δολάρια εισπράξεις στην Αμερική, με προϋπολογισμό 32 εκατομμύρια δολάρια. Στη συνέχεια πρωταγωνίστησε στην ταινία Καταραμένη Σχέση (Total Eclipse), υποδύοντας το Γάλλο ποιητή Αρθούρο Ρεμπώ και την ομοφυλοφιλική σχέση του με τον Πολ Βερλαίν, που υποδύθηκε ο Ντέιβιντ Θιούλις. Ο Ντι Κάπριο αντικατέστησε τον Ρίβερ Φίνιξ, ο οποίος απεβίωσε λίγο πριν αρχίσει η παραγωγή της ταινίας.
Τελευταία του ταινία για το 1995 ήταν Το Τέλος της Αθωότητας (The Basketball Diaries), μια βιογραφική ταινία για τον συγγραφέα, ποιητή και μουσικό Τζιμ Κάρολ.

Το 1996, ο Ντι Κάπριο συμπρωταγωνίστησε μαζί με την Κλερ Ντέινς στην ταινία Romeo + Juliet, μια μοντέρνα εκδοχή του ομότιτλου έργου του Ουίλιαμ Σαίξπηρ, σε σκηνοθεσία Μπαζ Λούρμαν. Το Romeo + Juliet με σύνολο εισπράξεων 147,5 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως, ήταν μία από τις πρώτες ταινίες που έπαιξε σημαντικό ρόλο για τη μελλοντική καριέρα του Ντι Κάπριο ως μεγάλο σταρ με απήχηση στο box office.
Την ίδια χρονιά πρωταγωνίστησε στη δραματική ταινία Σταγόνες Αγάπης (Marvin's Room) μαζί με τους Μέριλ Στριπ, Ντάιαν Κίτον και Ρόμπερτ Ντε Νίρο.
Ο Ντι Κάπριο υποδύθηκε τον προβληματικό γιο της Στριπ, ο οποίος είχε μπει σε ψυχιατρική κλινική επειδή έβαλε φωτιά στο σπίτι της μητέρας του.

Το 1997 πρωταγωνίστησε στην ταινία - φαινόμενο Τιτανικός (Titanic) σε σκηνοθεσία Τζέιμς Κάμερον.
Υποδύθηκε τον φτωχό Τζακ Ντόσον που κέρδισε το εισιτήριό του για το θρυλικό υπερωκεάνειο σε μια παρτίδα πόκερ και ερωτεύτηκε τη Ρόουζ, μια όμορφη κοπέλα της αριστοκρατίας, που υποδύθηκε η Κέιτ Γουίνσλετ. Ο Ντι Κάπριο αρχικά είχε αρνηθεί να συμμετάσχει στην ταινία αλλά τον έπεισε ο Κάμερον, ο οποίος πίστευε ακράδαντα στις υποκριτικές του ικανότητες. Η ταινία ξεπέρασε κάθε προσδοκία και έγινε τεράστια εμπορική και καλλιτεχνική επιτυχία.
Μέχρι το 2010 κατείχε τον τίτλο της μεγαλύτερης εισπρακτικής επιτυχία όλων των εποχών με συνολικές εισπράξεις 1,8 δισεκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως και κέρδισε 11 βραβεία Όσκαρ ανάμεσα στις 14 υποψηφιότητες. Με τον Τιτανικό, ο Ντι Κάπριο έλαβε τη δεύτερη υποψηφιότητα για Χρυσή Σφαίρα στην κατηγορία α' ανδρικού ρόλου σε δραματική ταινία και μετατράπηκε σε διεθνή σούπερ σταρ. Για την επιτυχία της ταινίας, ο ίδιος δήλωσε: "Δεν έχει καμία σχέση μαζί μου όλο αυτό το φαινομένου του "Τιτανικού" και τι έγινε το πρόσωπό μου σε όλο τον κόσμο. Ποτέ δεν θα φτάσω ξανά σε τέτοιο ύψος δημοτικότητας και δεν περιμένω να γίνει κάτι τέτοιο. Ούτε θα προσπαθήσω να το καταφέρω."

Την επόμενη χρονιά, ο Ντι Κάπριο έκανε μια κάμεο εμφάνιση στη καυστική σάτιρα του Γούντι Άλεν, Διασημότητες (Celebrity). Την ίδια χρονιά υποδύθηκε τον Λουδοβίκο ΙΔ΄ της Γαλλίας και το δίδυμο αδερφό του, Φίλιππο, στην ταινία Ο Άνθρωπος Με Τη Σιδερένια Μάσκα (The Man in the Iron Mask). Παρά τις κυρίως αρνητικές κριτικές η ταινία έγινε εισπρακτική επιτυχία με συνολικές εισπράξεις 182,9 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως. Ο Ντι Κάπριο για την ερμηνεία του κέρδισε το Χρυσό Βατόμουρο στην κατηγορία Χειρότερο Ζευγάρι.

Το 2000 πρωταγωνίστησε στη δραματική ταινία Η Παραλία (The Beach) σε σκηνοθεσία Ντάνι Μπόιλ. Στην ταινία συμμετείχαν οι Τίλντα Σουίντον και Βιρζινί Λεντουαγιέν.
Με προϋπολογισμό 50 εκατομμύρια δολάρια η ταινία θεωρήθηκε εμπορική επιτυχία με συνολικές εισπράξεις 144 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως. Για την ερμηνεία έλαβε υποψηφιότητα για το Χρυσό Βατόμουρο στην κατηγορία Χειρότερος θοποιός.

Η πρώτη ταινία του Ντι Κάπριο το 2002 ήταν η αστυνομική κωμωδία Πιάσε Με Αν Μπορείς (Catch Me If You Can), βασισμένη στη ζωή του Φρανκ Άμπιγκνεϊλ Τζούνιορ, ο οποίος χρησιμοποιούσε τη γοητεία του, την αυτοπεποίθησή του και αρκετές διαφορετικές προσωπικότητες για να αποκτήσει εκατομμύρια στη δεκαετία των γραπτών ακάλυπτων επιταγών του '60.
Σε σκηνοθεσία Στίβεν Σπίλμπεργκ και συμπρωταγωνιστώντας μαζί με τους Τομ Χανκς και Κρίστοφερ Γουόκεν, η ταινία έλαβε θερμής αποδοχής τόσο από τους κριτικούς όσο και στο box office, με συνολικές εισπράξεις 351,1 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως. Για την ερμηνεία του έλαβε την τρίτη του υποψηφιότητα για Χρυσή Σφαίρα στην κατηγορία α' ανδρικού ρόλου σε κωμωδία ή μιούζικαλ.
Την ίδια χρονιά, ο Ντι Κάπριο εμφανίστησε στην ιστορική ταινία Οι Συμμορίες της Νέας Υόρκης (Gangs of New York) σε σκηνοθεσία Μάρτιν Σκορσέζε, τοποθετημένη στα μέσα του 19ου αιώνα στην περιοχή Πέντε Σημεία της Νέας Υόρκης.
Ο Σκορσέζε δυσκολεύτηκε να πραγματοποιήσει την ταινία μέχρι που ο Ντι Κάπριο έδειξε ενδιαφέρον να υποδυθεί τον πρωταγωνιστή Άμστερνταμ Βάλον και έτσι η Miramax Films χρηματοδότησε το πρότζεκτ.
Η παραγωγή της ταινίας υπέφερε από υπερβολικό προϋπολογισμό και διαφωνίες μεταξύ παραγωγών και σκηνοθέτη, με αποτέλεσμα τα γυρίσματα να διαρκήσουν 8 μήνες και ο προϋπολογισμός να φτάσει τα 103 εκατομμυρία δολαρία, η πιο ακριβή ταινία που έκανε ποτέ ο Σκορσέζε.
Παρ' όλα αυτά η ταινία έγινε εισπρακτική και καλλιτεχνική επιτυχία σκοράροντας 10 υποψηφιότητες για Όσκαρ και 193,7 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως.
Η ερμηνεία του Ντι Κάπριο αν και έλαβε καλές κριτικές, δεν έλαβε κάποιο σημνατικό βραβείο καθώς επισκιάστηκε από τον συμπρωταγωνιστή του, Ντάνιελ Ντέι Λιούις.

To 2004 ξανασυνεργάστηκε με τον Σκορσέζε, στη βιογραφική ταινία Ιπτάμενος Κροίσος (The Aviator), βασισμένη στη ζωή του εκκεντρικού σκηνοθέτη και πρωτοπόρου της αεροπορίας Χάουαρντ Χιουζ.
Ο Ντι Κάπριο ανέπτυξε το πρότζεκτ με τον Μάικλ Μαν, που τελικά αποφάσισε να μην τη σκηνοθετήσει μετά τις βιογραφικές ταινίες Ali και The Insider. Τότε ο Ντι Κάπριο απευθύνθηκε στον Σκορσέζε, που αμέσως συμφώνησε να αναλάβει τη σκηνοθεσία. Ο Ντι Κάπριο ξόδεψε περισσότερο από ενάμιση χρόνο να προετοιμαστεί για το ρόλο.
Η ταινία έγινε καλλιτεχνική και εισπρακτική επιτυχία.
Ο Ντι Κάπριο έλαβε εξαιρετικές κριτικές για την ερμηνεία του και κέρδισε τη Χρυσή Σφαίρα α' ανδρικού ρόλου και έλαβε τη δεύτερη υποψηφιότητα για Όσκαρ.
Το 2006, ο Ντι Κάπριο πρωταγωνίστησε στις ταινίες Ματωμένο Διαμάντι (Blood Diamond) και Ο Πληροφοριοδότης. Στην πρώτη, σε σκηνοθεσία του Έντουαρντ Ζούικ, ο Ντι Κάπριο έπαιξε μαζί με τους Τζένιφερ Κόνελι και Ντζιμόν Χουνσού, στο ρόλο ενός λαθρέμπορου διαμαντιών που εμπλέκεται στον εμφύλιο πόλεμο της Σιέρα Λεόνε. Η ταινία έλαβε κυρίως καλές κριτικές και απέφερε 171,4 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως.
Στην τρίτη του συνεργασία με τον Σκορσέζε στον Πληροφοριοδότη, ο Ντι Κάπριο υποδύθηκε τον Μπίλι Κόστιγκαν, έναν μυστικό πράκτορα που διείσδυσε στην ιρλανδική μαφία της Βοστώνης. Η ταινία έλαβε εξαιρετικές κριτικές και σκόραρε 289,8 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως.
Ο Ντι Κάπριο έλαβε διπλή υποψηφιότητα για Χρυσή Σφαίρα α' ανδρικού ρόλου για τις δύο ταινίες και την τρίτη του υποψηφιότητα για Όσκαρ για το Ματωμένο Διαμάντι.
Το 2008, ο Ντι Κάπριο πρωταγωνίστησε στην περιπέτεια Η Πλεκτάνη (Body of Lies) μαζί με τον Ράσελ Κρόου, σε σκηνοθεσία Ρίντλεϊ Σκοτ. Η ταινία έλαβε μικτές κριτικές και έγινε μέτρια εισπρακτική επιτυχία φτάνοντας τα 115 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως με προϋπολογισμό 70 εκατομμύρια δολάρια. Την ίδια χρονιά, ξανασυνεργάστηκε με την Κέιτ Γουίνσλετ στη δραματική ταινία Ο Δρόμος της Επανάστασης (Revolutionary Road) που σκηνοθέτησε ο τότε σύζυγος της Γουίνσλετ, Σαμ Μέντες. Καθώς και οι δύο ηθοποιοί ήταν διστακτικοί στο να κάνουν ρομαντικές ταινίες παρόμοιες με τον Τιτανικό, ήταν η Γουίνσλετ που πρότεινε να συνεργαστούν, όταν διάβασε το σενάριο, ξέροντας ότι η πλοκή δεν είχε σχεδόν τίποτα κοινό με το μπλοκμπάστερ του 1997. Για την ερμηνεία του έλαβε την έβδομη υποψηφιότητα για Χρυσή Σφαίρα.

Το 2010, πραγματοποίησε την τέταρτη συνεργασία του με τον Μάρτιν Σκορσέζε στο ψυχολογικό θρίλερ Το Νησί των Καταραμένων (Shutter Island). Στην ταινία συμμετείχαν οι Μπεν Κίνγκσλεϊ, Μαρκ Ράφαλο και Μισέλ Γουίλιαμς. Άνοιξε στην πρώτη θέση του box office με 41 εκατομμύρια δολάρια, δίνοντας στον Σκορσέζε το καλύτερο άνοιγμα της καριέρας του, ενώ στο σύνολο απέφερε 294,8 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως. Την ίδια χρονιά, ο Ντι Κάπριο πρωταγωνίστησε στην περιπέτεια επιστημονικής φαντασίας Inception σε σκηνοθεσία Κρίστοφερ Νόλαν. Ο Ντι Κάπριο υποδύθηκε τον Ντομ Κοπμ, έναν κλέφτη ονείρων που διευσδύει στα όνειρα των άλλων για να αποκτήσει πολύτιμες πληροφορίες. Η ταινία έλαβε θερμής αποδοχής από τους κριτικούς και ξεπέρασε τα 825 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως.

Το 2011, ο Ντι Κάπριο πρωταγωνίστησε στη βιογραφική, ταινία του Κλιντ Ίστγουντ με τίτλο J. Edgar, όπου υποδύθηκε τον αμφιλεγόμενο πρώτο διευθυντή του FBI των Ηνωμένων Πολιτειών Τζέι Έντγκαρ Χούβερ.
Για την ερμηνεία του έλαβε υποψηφιότητα για Χρυσή Σφαίρα α' ανδρικού ρόλου.
Το 2012 θα υποδυθεί τον Τζέι Γκάτσμπι στην ταινία του Μπαζ Λούρμαν The Great Gatsby.

Ο Ντι Κάπριο είναι φίλος με τους ηθοποιούς Τόμπι Μαγκουάιρ, Κέβιν Κόνολι και Λούκας Χάας καθώς και με τη συμπρωταγωνίστρια του στις ταινίες Τιτανικός και Ο Δρόμος της Επανάστασης, Κέιτ Γουίνσλετ.

Είχε αρκετά χρόνια δεσμό με τα μοντέλα Κρίστεν Ζανγκ και Έμμα Μίλερ. Το 2001 γνωρίστηκε με το Βραζιλιάνικο μοντέλο Ζιζέλ, με την οποία είχε σχέση μέχρι το 2005.
Από το Νοέμβριο του 2005 είχε δεσμό με το μοντέλο Μπαρ Ραφαέλι. Χωρισαν το Μάιο του 2011.