1910, όταν οι γονείς του αγόρασαν ένα μεταχειρισμένο πιάνο, το οποίο προοριζόταν για χρήση από τον αδελφό του Άιρα.
Δύο χρόνια αργότερα, έγινε δεκτός ως μαθητής του διακεκριμένου πιανίστα και δασκάλου Charles Hambitzer, ο οποίος διέκρινε τις δεξιότητες του Γκέρσουιν και τον μύησε στο χώρο της κλασικής μουσικής, συνοδεύοντάς τον σε κοντσέρτα αλλά και μέσα από τη διδασκαλία κλασικών έργων στο πιάνο, συνθετών όπως ο Φρεντερίκ Σοπέν και ο Φραντς Λιστ. Η πίστη του Hambitzer στις δυνατότητες του νεαρού Γκέρσουιν αναδεικνύεται από το γεγονός πως αρνήθηκε να λάβει χρήματα για την εκπαίδευσή του, καθώς και μέσα από επιστολή του προς την αδελφή του, στην οποία τον περιέγραφε ως ιδιοφυή. Ο Γκέρσουιν έστρεψε παράλληλα το ενδιαφέρον του στη δημοφιλή μουσική της εποχής του, θαυμάζοντας ειδικότερα συνθέσεις των Τζερόμ Κερν και Ίρβινγκ Μπέρλιν, και επέκτεινε τις μουσικές του γνώσεις στην αρμονία υπό την καθοδήγηση του Edward Kilenyi.

Σε ηλικία δεκαπέντε ετών, εγκατέλειψε το γυμνάσιο και εργάστηκε για περίπου τρία χρόνια ως πιανίστας διαφημιστής τραγουδιών του Τιν Παν Άλι, για τη μουσική εταιρεία του Τζερόμ Ρέμικ. Η πολύωρη και καθημερινή εξάσκησή του στην εκτέλεση τραγουδιών επέδρασε ευεργετικά στο παίξιμό του, το οποίο βελτιώθηκε σημαντικά μέσα από την εμπειρία που αποκτούσε. Σε εφηβική ακόμα ηλικία, αναγνωριζόταν ως ένας από τους πλέον ταλαντούχους πιανίστες της Νέας Υόρκης και σύντομα ανέλαβε τη συνοδεία στο πιάνο δημοφιλών τραγουδιστών της εποχής. Την ίδια περίπου περίοδο, ξεκίνησε να γράφει δικά του τραγούδια, και οι πρώτες συνθέσεις του, ένα τραγούδι με τίτλο When You Want 'Em You Can't Get 'Em και το κομμάτι για πιάνο Rialto Ripples, χρονολογούνται το 1916. Παράλληλα, εργάστηκε ως πιανίστας στις πρόβες έργων του Μπρόντγουεϊ (Broadway) και σύντομα άρχισε να αναγνωρίζεται για τις ικανότητές του στη σύνθεση.
Από το 1918, τραγούδια του συνόδευαν σόου του Μπρόντγουεϊ, ενώ στις 26 Μαΐου του 1919, παρουσιάστηκε το έργο La La Lucille σε μουσική εξολοκλήρου γραμμένη από τον Γκέρσουιν. Την ίδια χρονιά, ο δημοφιλής τραγουδιστής Αλ Γιόλσον ερμήνευσε τη σύνθεση του Swannee στο μιούζικαλ Sinbad, η οποία ηχογραφήθηκε τον επόμενο χρόνο και αποτέλεσε μία από τις πρώτες μεγάλες επιτυχίες του, που τού απέφερε σημαντικά οικονομικά κέρδη. Το πρώτο κλασικό έργο του, μία σύνθεση για κουαρτέτο εγχόρδων με τίτλο Lullaby, χρονολογείται επίσης το 1919 και υπήρξε πιθανώς αποτέλεσμα μουσικής άσκησης στην αρμονία από την περίοδο της μαθητείας του δίπλα στον Kilenyi.

Τα επόμενα χρόνια, ο Γκέρσουιν συνέθεσε αρκετά τραγούδια για θεατρικές επιθεωρήσεις, εξασφαλίζοντας συμβόλαιο με τον παραγωγό Τζορτζ Γουάιτ για πέντε ετήσιες παραγωγές του Μπρόντγουεϊ (1920-24). Στα τέλη του 1923, ο διευθυντής ορχήστρας Πολ Γουάιτμαν ζήτησε από τον Γκέρσουιν να συνθέσει ένα έργο για ένα πολυδιαφημισμένο κοντσέρτο, το οποίο περιγραφόταν ως «Πείραμα στη Μοντέρνα Μουσική». Αποτέλεσμα της συνεργασίας τους ήταν το έργο για πιάνο και ορχήστρα με τίτλο Rhapsody in Blue, που παρουσιάστηκε για πρώτη φορά στις 12 Φεβρουαρίου 1924 στο Aeolian Concert Hall της Νέας Υόρκης, και κατάφερε να εξασφαλίσει θερμή υποδοχή από το κοινό και τους κριτικούς. Συγκαταλέγεται στις σημαντικότερες συνθέσεις του, εισάγοντας ουσιαστικά τζαζ φόρμες, όπως «μπλου» νότες και συγκοπτόμενους ρυθμούς, στο πλαίσιο της συμφωνικής μουσικής, και εξασφάλισε στον Γκέρσουιν διεθνή φήμη αποτελώντας μία από τις πλέον ηχογραφημένες ορχηστρικές συνθέσεις του 20ου αιώνα.
Σε αντίθεση με τα περισσότερα σημαντικά έργα του, δεν ενορχηστρώθηκε από τον ίδιο, αλλά από τον Ferde Grofé για συμφωνική ή τζαζ ορχήστρα. Σύμφωνα με ένα θρύλο, ο Γκέρσουιν είχε ξεχάσει την παραγγελία του Γουάιτμαν και συνέθεσε γρήγορα το έργο, σε διάστημα τριών εβδομάδων, αφού διάβασε την αναγγελία της συναυλίας στον ημερήσιο τύπο.
Η δεκαετία 1924-34 υπήρξε εν γένει μία περίοδος ευμάρειας για τον Γκέρσουιν, κατά την οποία αποκτούσε ολοένα μεγαλύτερη φήμη, καταλαμβάνοντας μοναδική θέση μεταξύ των Αμερικανών συνθετών της εποχής. Την ίδια περίοδο ταξίδεψε αρκετά και γνωρίστηκε με σημαντικούς συνθέτες σύγχρονης κλασικής μουσικής, όπως τους Σεργκέι Προκόφιεφ, Μορίς Ραβέλ και Άλμπαν Μπεργκ. Μετά την επιτυχία του Rhapsody in Blue, αφοσιώθηκε κυρίως σε ορχηστρικά έργα, χωρίς ωστόσο να εγκαταλείψει και τη σύνθεση τραγουδιών για το θέατρο. Στιχουργός των περισσότερων υπήρξε ο αδελφός του, Άιρα Γκέρσουιν, του οποίου οι πνευματώδεις στίχοι – συχνά ενσωματώνοντας αργκό εκφράσεις και λογοπαίγνια – αναγνωρίζονται εξίσου με τις μελωδίες του Τζορτζ Γκέρσουιν. Το 1925, ο Walter Damrosch τού ανέθεσε τη σύνθεση ενός κοντσέρτου, για τη συμφωνική ορχήστρα της Νέας Υόρκης. Για το σκοπό αυτό, ο Γκέρσουιν ολοκλήρωσε το Κοντσέρτο σε Φα μείζονα, έργο για πιάνο και ορχήστρα που αποτελείται από τρία μέρη (Allegro, Adagio - Andante con moto και Allegro agitato) και συνιστά τη μεγαλύτερη σε διάρκεια σύνθεσή του. Αν και δεν γνώρισε την ίδια αποδοχή σε σύγκριση με το Rhapsody in Blue, θεωρείται ένα από τα σημαντικότερα έργα του, γραμμένο για συμφωνική ορχήστρα χωρίς όργανα της τζαζ, και αποτελεί πιθανώς το πιο δημοφιλές κοντσέρτο για πιάνο Αμερικανού συνθέτη. Το συμφωνικό ποίημα An American in Paris, σύνθεση που ολοκληρώθηκε το 1928, αντανακλά τις εντυπώσεις του Γκέρσουιν από τα ταξίδια του στο Παρίσι και απεικονίζει μουσικά την ατμόσφαιρα της πόλης όπως την εισέπραξε ο ίδιος. Θεωρείται έργο που αντλεί στοιχεία από την παράδοση των μπλουζ, ενώ με τους εναλλασσόμενους ρυθμούς του και την ελεύθερη δομή του παραπέμπει επίσης στο είδος του μπαλέτου.
Το επόμενο διάστημα, ο Γκέρσουιν συνέχισε να γράφει μουσική για το θέατρο, με τα μιούζικαλ Strike up the Band (1927/30), Girl Crazy (1930) και Of Thee I Sing (1931) να αποτελούν αξιοσημείωτες επιτυχίες. Το τελευταίο, αποτέλεσε τολμηρή πολιτική σάτιρα, για την οποία ο Άιρα Γκέρσουιν μοιράστηκε το Βραβείο Πούλιτζερ με τους λιμπρετίστες George S. Kaufman και Morrie Ryskind. Η δεύτερη ραψωδία του, Second Rhapsody (1931), της ίδιας περιόδου, χαρακτηρίζεται συχνά ως το πλέον πειραματικό έργο του και το αρτιότερο ως προς τη δομή και την ενορχήστρωσή του, δείγμα της αυξανόμενης πολυπλοκότητας των συνθέσεών του. Ο αρχικός τίτλος του έργου ήταν Rhapsody in Rivets και για τη σύνθεσή του αξιοποίησε υλικό που είχε χρησιμοποιήσει παλαιότερα για τη μουσική της ταινίας Delicious (1930).

Την περίοδο 1932-36, κατά την οποία παρακολούθησε μαθήματα υπό τον συνθέτη και θεωρητικό της μουσικής Joseph Schillinger, ολοκλήρωσε την Κουβανική Ουβερτούρα (Cuban Overture, 1932), μία σειρά από παραλλαγές για πιάνο και ορχήστρα πάνω στη δική του προγενέστερη σύνθεση I got rhythm (1914), καθώς και την τρίπρακτη όπερα Porgy and Bess (1935). Για τη σύνθεση της όπερας, ο Γκέρσουιν εμπνεύστηκε από το μυθιστόρημα του DuBose Heyward Porgy (1925) και για ένα διάστημα ταξίδεψε στον αμερικανικό Νότο προκειμένου να έρθει σε επαφή με την αφροαμερικανική μουσική παράδοση.
Το λιμπρέτο του έργου, το οποίο ο ίδιος χαρακτήριζε ως μία αμερικανική φολκ όπερα, πραγματεύεται τη ζωή των μαύρων στο Τσάρλεστον της Νότιας Καρολίνας και γράφτηκε από τον αδελφό του, σε συνεργασία με το ζεύγος DuBose και Dorothy Heyward. Παρουσιάστηκε για πρώτη φορά τον Οκτώβριο του 1935 στη σκηνή του Μπρόντγουεϊ και ακολούθησαν 124 παραστάσεις, οι οποίες ωστόσο δεν κάλυψαν οικονομικά τα έξοδα για το ανέβασμα του έργου. Η όπερα του Γκέρσουιν έχει υποβληθεί σε εκτεταμένη κριτική. Από την πρώτη στιγμή, μετά την πρεμιέρα της, αμφισβητήθηκε η οπερατική καταγωγή του έργου, ενώ κατά πολλούς η αξία του βρισκόταν σε μεμονωμένα μουσικά κομμάτια και λιγότερο στο δομημένο σύνολό του, άποψη που ενισχύθηκε από την επιτυχία που είχαν τραγούδια της όπερας ερμηνευμένα ανεξάρτητα, όπως τα Summertime, It Ain't Necessarily So, Bess, You Is My Woman Now και I Got Plenty O' Nuttin'. Η αρνητική κριτική εστίασε επίσης στον στερεότυπο τρόπο με τον οποίο παρουσιάζονται οι χαρακτήρες και εν γένει η ζωή των μαύρων της Αμερικής, σε μια εποχή που η αφροαμερικανική κοινότητα εξακολουθούσε να υπόκειται σε ρατσιστικές διαθέσεις. Το γεγονός πως η όπερα βασίστηκε στο μυθιστόρημα ενός λευκού και συντέθηκε από έναν επίσης λευκό μουσικό με έδρα τη Νέα Υόρκη, αποτέλεσε επίσης πρόσφορο έδαφος για αμφισβήτηση της αυθεντικότητάς της. Από την άλλη πλευρά, αρκετοί κριτικοί του θεάτρου υποδέχθηκαν θερμά το έργο, ενώ σήμερα θεωρείται για πολλούς το σημαντικότερο του Γκέρσουιν.
Υπήρξε η πρώτη αμερικανική όπερα που ανέβηκε στη Σκάλα του Μιλάνου, στα πλαίσια διεθνούς περιοδείας.

Από τις αρχές του 1937, ο Γκέρσουιν ξεκίνησε να νιώθει σοβαρούς πονοκεφάλους και να βιώνει προσωρινές απώλειες μνήμης. Μέχρι το καλοκαίρι του ίδιου χρόνου είχε χάσει πολύ βάρος και χρειαζόταν υποστήριξη προκειμένου να περπατήσει. Στις 9 Ιουλίου υπέπεσε σε κώμα και τότε διαγνώστηκε με όγκο στον εγκέφαλο. Ο πρόωρος θάνατός του, δύο ημέρες αργότερα, συγκλόνισε την αμερικανική κοινή γνώμη, σε μία περίοδο που ο Γκέρσουιν βρισκόταν ακόμα στην ακμή του και ενώ προετοίμαζε αρκετές νέες συνθέσεις.
Το 1983, το Θέατρο Ούρις του Μπρόντγουεϊ μετονομάστηκε σε Θέατρο Τζορτζ Γκέρσουιν προς τιμή του, ενώ το 2007 η Βιβλιοθήκη του Κογκρέσου καθιέρωσε το βραβείο Γκέρσουιν, το οποίο απονέμεται ετησίως σε συνθέτες για τη συνολική προσφορά τους στη μουσική.
Το 2006 τιμήθηκε επίσης με την είσοδό του στο Long Island Music Hall of Fame.